Prečo je chronická myelocytová leukémia dnes ľahšie liečiteľná, než si myslíte?

Čo môže viesť k vyliečeniu pacienta?

Keďže CML vzniká, keď sa časti dvoch samostatných génov v DNA vymenia a vytvoria nový chromozóm Philadelphia, označuje sa aj ako CML s pozitívnym chromozómom Philadelphia (Ph+).

Tento chromozóm je nositeľom génu, označovaného ako BCR-ABL, ktorý produkuje proteín, označovaný ako Bcr-Abl onkoproteín s enzymatickou (tyrozínkinázovou) aktivitou. Ten spôsobuje, že kostná dreň produkuje priveľa nezrelých bielych krviniek, nazývaných leukemické bunky.

Leukemická bunka je poškodená biela krvinka, ktorá sa nadmerne množí, a nadmerné množstvo bielych krviniek postupom času utláča zdravé červené krvinky a krvné doštičky.

To môže spôsobiť zdravotné problémy ako sú anémia, tvorba modrín, nadmerné krvácanie, ktoré dlho neustáva a tiež zvýšené riziko infekcie.

Keďže je existencia tohto chromozómu zjavne priamou príčinou CML, mala by teda jeho úplná eliminácia viesť k vyliečeniu pacienta.

Tri fázy CML

Ochorenie je charakteristické dvoj- alebo trojfázovým priebehom. Rozlišujeme chronickú, zrýchlenú (akcelerovanú) a akútnu, resp. blastovú fázu. Približne vo dvoch tretinách prípadov, ak už dôjde k progresii, tak progreduje chronická fáza do akcelerovanej fázy, po ktorej nasleduje blastový zvrat.

U jednej tretiny prípadov sa blastový zvrat objavuje náhle, bez evidentnej zrýchlenej fázy. Zhruba 90 % prípadov ochorenia sa však zachytí v chronickej fáze.

U neliečených pacientov v chronickej fáze CML sa postupne, do troch až piatich rokov vyvinie akcelerovaná fáza. Pacienti diagnostikovaní v akcelerovanej fáze majú bez liečby medián prežívania štyri až šesť mesiacov a ak sa objaví blastická kríza, prežívanie je ešte viac limitované, s mediánom prežívania neliečených pacientov dva až štyri mesiace.

Chronická fáza – až u 90 % ľudí CML diagnostikujú práve v tejto fáze. Pacienti ešte nemajú príznaky, majú ich mierne a takmer nepostrehnuteľné, alebo ich majú len nešpecifické, napríklad pociťujú únavu.

V kostnej dreni je vtedy menej ako 5 % leukemických buniek. V krvnom obraze sa už ukazujú zmeny v počte erytrocytov (červených krviniek) a trombocytov (krvných doštičiek). Táto fáza môže trvať mesiace až roky. U väčšiny pacientov je dobre kontrolovaná liečbou.

Akcelerovaná fáza -biele krvinky sú čoraz menej schopné dozrievať a v kostnej dreni je 10 – 19 % leukemických buniek. Často sa objavujú aj ďalšie zmeny v chromozómoch.

CML v tejto fáze je agresívnejšia, pacienti začínajú silnejšie pociťovať príznaky, prípadne horšie reagujú na liečbu. Táto fáza sa ťažšie kontroluje liekmi, pravdepodobne preto, že vznikajú nové mutácie.

Blastová fáza – nazýva sa aj blastová kríza a veľmi pripomína akútnu leukémiu. Môže mať formu myeloidnú (vzťahujúcu sa na kostnú dreň) alebo lymfoidnú (lymfatický systém). V kostnej dreni je viac ako 20 % leukemických buniek.

Veľký počet leukocytov utláča normálnu krvotvorbu v kostnej dreni. Tvorí sa menej červených krviniek, aj krvných doštičiek. V tomto stave pacient cíti veľkú únavu a slabosť.

Trpí horúčkami, potením, bolesťami kostí a kĺbov. Nechutí mu jesť, výrazne chudne, zväčšuje sa mu slezina aj pečeň, má krvácavé komplikácie. V tejto fáze je ochorenie veľmi ťažko kontrolovateľné pomocou liekov a pacientovi môže pomôcť len intenzívna a agresívna liečba.

Príznaky sa môžu skrývať roky

CML sa vyvíja postupne, mesiace či roky, a dlhý čas pacienti nemajú výraznejšie príznaky. V čase, keď lekári diagnostikujú toto ochorenie, je až 40 % pacientov asymptomatických, nemajú teda žiadne príznaky, ktoré by poukazovali na to, že sa v ich organizme niečo deje.

Ochorenie naznačia len krvné výsledky pri preventívnej prehliadke, prípadne pri inom vyšetrení. V ostatných prípadoch sa môžu vyskytnúť príznaky, sú však rôzne.

Spočiatku pacienti nemusia pociťovať žiadne prejavy ochorenia. CML sa rozvíja pomaly a veľa pacientov nemá žiadne symptómy, najmä v skorom štádiu.

Postupne sa však môžu začať objavovať únava, znížená tolerancia záťaže, pokles hmotnosti, horúčka, opakujúce sa infekcie, pocit plnosti na ľavej strane brucha, krvácanie, strata chuti do jedla, či nadmerné potenie.

Približne 70 % pacientov sa pritom najčastejšie sťažuje na únavu.

CML je často diagnostikovaná náhodne počas preventívnej prehliadky, pričom u viac ako 30 % pacientov sa ochorenie zistí náhodne pri bežnom vyšetrení krvného obrazu.

Vyšetrenie u lekára môže odhaliť aj splenomegáliu, teda nadmerné zväčšenie sleziny. Keďže sa slezina nachádza pod ľavým rebrovým oblúkom, môže jej zväčšenie spôsobovať brušný diskomfort, bolesť vyžarujúcu do ľavého ramena, rýchly pocit sýtosti (neschopnosť zjesť celú porciu jedla), zmenu vyprázdňovania (z dôvodu prekážky v črevách) a príležitostne aj nárast hmotnosti.

Medzi menej časté príznaky patria príznaky napodobňujúce ochorenie štítnej žľazy (nočné potenie, neznášanlivosť tepla a váhový úbytok), hučanie v ušiach, bolesť v ľavom ramene ako dôsledok infarktu sleziny, cukrovka a akné. Vzácnou komplikáciou je spontánne prasknutie sleziny.

V zrýchlenej fáze sa intenzita príznakov stupňuje. Výrazná splenomegália spôsobuje útlak okolitých orgánov, objavujú sa tráviace ťažkosti a silné bolesti v ľavej polovici brucha. Pacienti sa často sťažujú na bolesti v kostiach. Blastová fáza už potom príznakmi pripomína akútnu leukémiu.

„Ochorenie sa nie zriedka zistí náhodne, keď niekto ide na preventívnu prehliadku k svojmu všeobecnému lekárovi a ten pri vyšetrení krvného obrazu zachytí, že má pacient, napríklad, viac bielych krviniek alebo krvných doštičiek.

Vtedy ešte nemusí mať žiadne ťažkosti. Táto choroba pacientovi dlho nemusí spôsobovať žiadne problémy.

Keby sa to zistilo neskôr, keď už biele krvinky stúpajú do veľmi vysokých hodnôt, vtedy sa môže pacient cítiť slabý, unavený, vyčerpaný, môže ho bolieť brucho, môže mať pocity tlaku pod ľavým rebrovým oblúkom, čo je spôsobené zväčšujúcou sa slezinou. Niekto si môže, napríklad, všimnúť, že je pacient bledý.

Keď sa CML zistí príliš neskoro, v pokročilej, takzvanej akcelerovanej fáze, je z tej obrovskej sleziny aj veľké brucho, ale to sú v súčasnosti skôr vzácne prípady.

V dnešnej dobe už veľa ľudí chodí na preventívne prehliadky alebo interné predoperačné vyšetrenia, takže nie zriedka nám kolegovia pošlú pacienta, keď pri vyšetrení krvného obrazu zistia, že má viac bielych krviniek.“ hovorí MUDr. Katarína Slezáková, PhD, lekárka Kliniky hematológie a transfúziogie LF UK a UNB, Antolská, Bratislava.

Načo si treba dávať pozor?

Slabosť, únava, slabá fyzická kondícia, zadýchavanie sa, bledosť. Je to ale taká iná únava – aj si oddýchnete, aj sa vyspíte a stále ste unavený.

Ak je veľká slezina, môže pacient pociťovať bolesti brucha.

Niekedy nemusí mať pacient žiadne ťažkosti a ochorenie sa zistí náhodne. Alebo sú príznaky veľmi mierne.

A ešte treba spomenúť jeden príznak a to je výrazné nočné potenie. Nadmerné potenie, najmä v noci, také, že sa človek musí až prezliecť. To býva pri zhubných hematologických ochoreniach často prítomné.

Diagnostika CML

Diagnostika ochorenia zahŕňa vyšetrenie u špecialistu a laboratórne vyšetrenia. Medzi tie patria vyšetrenie kompletného krvného obrazu a diferenciálneho rozpočtu bielych krviniek a vyšetrenie kostnej drene a biochemických parametrov z krvi.

Jedným zo spôsobov, ako zistiť počet leukemických buniek v tele a diagnostikovať Ph+ CML, je použitie špeciálneho testu. Ide o štandardizovaný PCR test (na molekulovej úrovni), ktorý je dostatočne citlivý a presný, aby zaznamenal aj najmenšie stopy leukemických buniek.

Kompletný krvný obraz (KO) zahŕňa vyšetrenie počtu červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek.

V diferenciálnom rozpočte sa vyšetruje vzhľad a počet jednotlivých typov bielych

krviniek.

Vyšetrenie kostnej drene (biopsia kostnej drene) je vyšetrenie, pri ktorom sa v lokálnej anestézii pomocou špeciálnej ihly získavajú vzorky kostnej drene z hrudnej alebo z panvovej kosti.

Tie sa následne môžu vyšetriť cytologicky, vtedy vzorky obsahujú tekutinu s bunkami kostnej drene (aspiračná biopsia) alebo histologicky, ak je súčasťou vzorky aj kostné tkanivo. Biopsia kostnej drene slúži aj na získanie cytogenetického materiálu.

Okrem týchto vyšetrení sa realizuje aj klasické cytogenetické vyšetrenie, ktoré sa používa naanalýzu chromozómov buniek. Sleduje sa počet, veľkosť, tvar a usporiadanie chromozómov.

Na toto vyšetrenie je potrebné použiť krvinky, ktoré sa aktívne delia, preto je vhodná vzorka z kostnej drene. Používa sa na dôkaz prítomnosti Philadelphia chromozómu, ktorý má kľúčový význam pre diagnózu CML.

V niektorých prípadoch sa Philadelphia chromozóm nenájde, ale je prítomný iba BCR-ABL gén. Pri liečbe takýchto pacientov sa postupuje rovnako ako u pacientov s pozitívnym Ph chromozómom.

Ďalším je vyšetrenie s názvom Fluorescenčná in situ hybridizácia (FISH), ktoré patrí k metódam molekulovej cytogenetiky, používa sa na detekciu BCR-ABL génu a na monitorovanie choroby počas liečby. Tento test nevyžaduje delenie buniek a môže sa uskutočniť s použitím vzorky z krvi. Je menej časovo náročný a oveľa citlivejší.

Polymerázová reťazová reakcia (PCR) patrí k metódam molekulovej genetiky, citlivejšie deteguje BCR-ABL gén, používa sa na monitorovanie liečby a stačia pri nej vzorky z periférnej krvi. Po začatí liečby sa cytogenetické a/alebo molekulové vyšetrenia opakujú zo vzoriek kostnej drene a/alebo periférnej krvi, aby sa zistil počet buniek s Philadelphia chromozómom.

Liečba

„Cieľom liečby je dosiahnuť tzv. kompletnú remisiu ochorenia, teda dostať ochorenie pod kontrolu, zlepšiť kvalitu života pacientov, minimalizovať nežiaduce účinky liečby a zlepšiť dlhodobé prežívanie pacientov, ktoré by sa malo priblížiť prežívaniu bežnej populácie.“ Hovorí MUDr. Zuzana Sninská, PhD., lekárka z Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Antolská, Bratislava.

Podľa jej slov musí pacient ako prvé dosiahnuť hematologickú remisiu, čo znamená, že musí mať normálny krvný obraz. Nemôže mať vysoký počet bielych krviniek, ako mal pri stanovení diagnózy.

Takisto musí mať normálny počet červených krviniek a krvných doštičiek a zmenší sa mu aj slezina, ktorá býva u pacientov pri stanovení diagnózy zväčšená.

Potom sa hodnotí dosiahnutie takzvanej cytogenetickej remisie. To sa robí podľa percentuálneho zastúpenia chromozómu Philadelphia. „Ten majú všetci pacienti v čase stanovenia diagnózy takmer 100 % a my chceme, aby sa toto percento znížilo na čo najnižšie, ideálne až na nulu.“

A tretie je dosiahnutie takzvanej molekulovej remisie. Vyšetruje sa pomocou veľmi citlivej metodiky, ktorá vie zachytiť jednu leukemickú bunku medzi jedným miliónom normálnych buniek.

Optimálnou odpoveďou je tzv. veľká molekulová remisia, ktorá znamená pokles hladiny bcr:abl na menej ako jednu desatinu percenta, a mnohí pacienti dosiahnu aj pokles pod jednu stotinu, alebo aj jednu tisícinu percenta. To je to ideálne, čo môže pacient dosiahnuť.

Vývoj liečby

Liečba CML zaznamenala za posledných viac ako 20 rokov výrazný posun a zo život ohrozujúceho ochorenia sa vďaka nej stalo manažovateľné.

Pacienti, ktorým CML diagnostikovali ešte v deväťdesiatych rokoch, pred sebou nemali veľmi priaznivú budúcnosť. Ochorenie obyčajne sprevádzalo vyradenie z pracovného a spoločenského života.

Podporná liečba zahŕňala dlhodobú liečbu antibiotikami, ako aj častú transfúznu terapiu červenými krvinkami. Často podstupovali aj náročnú chemoterapiu a transplantáciu kostnej drene, obe s neistým výsledkom. Len necelá tretina pacientov prežívala viac ako päť rokov.

Zásadný obrat v liečbe CML znamenalo objavenie a prvé schválené použitie inhibítora tyrozínkinázy (TKI) prvej generácie v roku 2001. Pacientom zrazu stačila jedna tabletka denne, ktorá im umožnila žiť mnohé roky plnohodnotného života.

Mohli ďalej pracovať, venovať sa rodine a svojim záujmom. Časom okrem inhibítorov tyrozínkinázy prvej generácie prišli aj ďalšie podobné lieky vyššej generácie.

„Zhruba pred tými 25 rokmi sa dostal do liečby CML prvý inhibítor tyrozínkinázy (TKI), ktorý zásadne zmenil život aj prognózu pacientov.

Dovtedy mali možnosť vyliečenia len pomocou transplantácie kostnej drene, ktorá však prináša veľké riziko komplikácií, ale aj úmrtia.

Pacientom nevhodným na transplantáciu alebo s nedostupným darcom kostnej drene potom zostávala už len paliatívna liečba, čo znamenalo podávanie chemoterapie, ktorá udržala pacientov niekoľko mesiacov, možno pár rokov, v relatívne lepšej kvalite života, ale neposkytovala nádej na dosiahnutie remisie ani vyliečenie.

Po roku 2000, po zavedení inhibítorov tyrozínkinázy, čo sú tabletky, ktoré teraz používame, môžu pacienti viesť úplne normálny, plnohodnotný život ako bežní ľudia. Len musia chodiť na pravidelné ambulantné kontroly.“ Hovorí MUDr. Zuzana Sninská, PhD., lekárka z Kliniky hematológie a transfúziológie LF UK a UNB, Antolská, Bratislava.

Rezistencia a intolerancia

Ochorenie sa môže stať rezistentným na liečbu inhibítorom tyrozínkinázy. Táto rezistencia sa môže vyvinúť počas progresie ochorenia u pacienta z dôvodu vzniku mutácií v BCR-ABL tyrozínkináze.

V čase progresie ochorenia a zvýšenia dávky lieku alebo zmeny na iný inhibítor tyrozínkinázy je preto dôležité vyšetriť mutácie, ktoré vedú k vzniku rezistencie na liečbu.

V ojedinelých prípadoch, keď je problémom spolupráca pacienta alebo liekový metabolizmus, je možné stanoviť liekové hladiny v periférnej krvi. Ak majú leukemické bunky špecifickú mutáciu T315I, pacient môže byť liečený iným inhibítorom tyrozínkinázy.

Pacienti, ktorí majú vážne nežiaduce účinky pri liečbe inhibítormi tyrozínkinázy prvej generácie, ako závažné vyrážky, výrazné edémy (opuchy dolných končatín), nahromadenie tekutiny v pľúcach, by mali čo najskôr prejsť na liečbu inhibítormi tyrozínkinázy druhej generácie.

Väčšina pacientov, ktorí netolerujú inhibítory prvej generácie, môžu byť úspešne a bez vedľajších účinkov liečení inhibítormi druhej generácie. S cieľom znížiť riziko nežiaducich účinkov, môže byť dávka inhibítorov druhej generácie redukovaná bez zníženia účinnosti liečby.

V raritných prípadoch, keď pacient netoleruje žiadny inhibítor tyrozínkinázy, sa zvažuje transplantácia kostnej drene od príbuzenského darcu.

V súčasnosti sú tri možnosti liečby CML

1. Inhibítory tyrozínkinázy (TKI) – znižujú počet leukemických buniek v tele tým, že sa naviažu na

Bcr-Abl proteín, ktorý je príčinou vzniku Ph+ CML. Blokujú tak signál, ktorý vedie k produkcii leukemických buniek. Zablokovanie signálu vedie k zníženiu tvorby leukemických buniek a môže pomôcť pri vytváraní priestoru pre rast zdravých krviniek.

2. Transplantácia kmeňových buniek – liečebná metóda, ktorá sa používa najmä pri liečbe zhubných krvných ochorení. Slovo transplantácia znamená, že pacientovi sú podané krvotvorné kmeňové bunky od zdravého darcu, aby nahradili jeho poškodenú alebo zhubne zmenenú krvotvorbu, jeho nefunkčnú alebo zle fungujúcu kostnú dreň.

Vďaka tomu sa obnoví obranyschopnosť organizmu. Krvotvorné bunky získané od darcu sa podajú pacientovi ako transfúzia. Takto vpravené bunky do tela pacienta sa samé uchytia vo vnútri kostí, kde začnú znova rásť a množiť sa a po určitom čase dôjde k obnoveniu tvorby zdravých krviniek.

Riziko v tomto prípade predstavuje takzvaná reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD). Darcove bunky, ktoré sú v tele pacienta nové, môžu pacientove vlastné bunky rozpoznávať ako cudzie, čo vedie k poškodeniu pacientových vlastných buniek.

GvHD spôsobujú darcove T-bunky nachádzajúce sa v štepe, ktoré napádajú pacientovu kožu, gastrointestinálny trakt (ústa, žalúdok a črevo), pečeň, prípadne ďalšie orgánové systémy.

Rovnakým spôsobom darcove bunky rozpoznávajú aj pacientovu leukémiu ako cudziu a zneškodnia ju, čo je hlavný prospešný účinok transplantácie a je známy ako reakcia štepu proti leukémii.

3. Symptomatická liečba – zmierňuje niektoré príznaky ochorenia.

Vyšetrenia a sledovanie počas liečby

Vo všeobecnosti, od tretieho mesiaca od začiatku liečby sa každých šesť mesiacov, až do dosiahnutia a potvrdenia kompletnej cytogenetickej odpovede, opakuje cytogenetické vyšetrenie, a každé tri mesiace do dosiahnutia veľkej molekulovej odpovede PCR.

Keď sa dosiahne a potvrdí kompletná cytogenetická odpoveď, odporúča sa cytogenetické vyšetrenie každých 12 mesiacov, ale nie je potrebné, ak je dostupné a spoľahlivé molekulové vyšetrenie.

Keď sa dosiahne a potvrdí molekulová odpoveď, molekulové vyšetrenie sa odporúča každých šesť mesiacov.

Ak je pacient podľa rizikového skóre vysokorizikový alebo neodpovedá dostatočne na liečbu, odporúča sa častejšie sledovanie.

Po ukončení liečby lekár navrhuje program sledovania s cieľom:

• odhaliť čo najskôr možnú progresiu, relaps alebo návrat leukémie

• zhodnotiť nežiaduce účinky liečby a liečiť ich

• poskytovať psychologickú podporu a informácie na urýchlenie návratu do normálneho života

V období sledovania by mali návštevy u lekára zahŕňať:

• odber anamnézy (zdravotných ťažkostí pacienta), zisťovanie symptómov a fyzikálne

vyšetrenie

• bežné vyšetrenie kompletného krvného obrazu

• opakované vyšetrenie kostnej drene, iba v prípade zlyhania liečby, nevysvetliteľnej trombocytopénie alebo ak sa nedá spoľahlivo urobiť molekulové vyšetrenie

Život s „takmer skrotenou“ leukémiou

Je veľmi ťažké žiť s myšlienkou, že sa leukémia môže kedykoľvek vrátiť. Na základe súčasných poznatkov však neexistuje žiaden špecifický spôsob zníženia rizika návratu choroby po ukončení liečby.

Návrat do „normálneho života“ preto pre niektorých pacientov nie je ľahký. A to v dôsledku samotného ochorenia i liečby. Obavy v nich môžu vzbudzovať otázky spojené s telesným vzhľadom, sexualitou, slabosťou, prácou, emóciami alebo životným štýlom.

Pomôcť im však môže rozprávať sa o týchto otázkach s príbuznými, priateľmi, ostatnými pacientmi alebo lekármi. Vo viacerých krajinách je na tento účel dostupná aj podpora pacientskych organizácií formou poskytovania poradenstva pri riešení problémov pri liečbe ako aj dobrá onkopsychologická podpora alebo telefonické informačné služby a linky pomoci.

Na Slovensku v roku 2010 s cieľom chrániť a presadzovať práva, ako aj obhajovať záujmy pacientov s diagnostikovanou chronickom myelocytovou leukémiou, vznikla pacientska organizácia CML life.

Občianske združenie aktívne vplýva na tvorcov legislatívy a právnych predpisov tak, aby sa zlepšila dostupnosť liečby pre pacientov s CML.

Podporuje potreby občanov s CML tým, že sprostredkúva informácie o aktuálnych problémoch pacientov, zastupuje ich voči zdravotným poisťovniam, ako aj orgánom štátnej správy, v spolupráci s odborníkmi zvyšuje povedomie o ochorení, pacientom poskytuje priestor a možnosť aj na výmenu informácií a poradenstvo s hematológmi. CML life dokáže pacientom poskytnúť podporu aj mimo ambulancie.

Viac informácií je dostupných na webstránke cmllife.sk .

(1 hlasov, priemerne: 5,00 z 5)

Loading...